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华西医院李为民教授、谢丹教授团队在cancer research发表整合多组学特征揭示肺癌复杂基因调控网络的研究

发布时间 :2019年08月25日 来源 :华西医院 编辑 :廖芹 浏览量 :

亚洲城娱乐近日,华西医院李为民、谢丹教授团队在cancer research上发表了基于非小细胞肺癌的多组学研究成果。Cancer Research(IF:8.378)是世界上创立最早、规模最大、享誉盛名的美国癌症研究协会会刊。该研究由四川大学华西医院独立完成,通讯作者为华西医院呼吸与危重医学科李为民教授和生物治疗国家重点实验室谢丹教授,本研究得到了国家自然科学基金等项目的支持。


 
圖1、文章標題

肺癌是全世界腫瘤源性死亡的主要致死因素之一。由于其複雜的發病機理,目前爲止沒有有效的治愈方法。近年來,肺癌基因組測序研究已揭示部分基因突變與肺癌之間的關聯,但仍有一部分肺癌患者沒有明顯的驅動基因突變,而是在表觀遺傳層面發生了改變。其中,染色質開放區域是一項重要的表觀遺傳學特征。開放染色質的存在往往意味著相應DNA調控元件的激活,從而調控下遊基因表達。鑒于複雜的基因調控模式,單純觀測一個維度的數據改變已經無法很好地解析腫瘤的發生發展過程。因此,整合多組學數據(基因組,轉庫組,表觀遺傳組),從多個層面揭示肺癌複雜的基因調控網絡具有重要意義。

該研究團隊整合ATAC-seq技術、全基因組測序技術和轉錄組測序技術,研究肺癌基因調控關系。通過對50例非小細胞肺癌組織的染色質開放區域分析,研究者發現不同病理類型的肺癌具有各自的開放區域特征:如肺鱗癌特有的開放區域出現在上皮細胞角質化過程有關的基因周圍;早期肺腺癌特有的開放區域出現在與預後有關的基因周圍等。



圖2、研究設計

此外,研究者发现在肺癌样本中出现了一些较宽的开放区域分布(broad open chromatin peaks)。这些特殊的开放区域长度在1kb 到180kb之间,主要在基因的转录起始位点附近出现富集。它们不但表现出癌种特有的分布特征,还与基因表达的混乱程度相关。这些区域附近的肺癌驱动基因如EGFR、ERBB3等都在样本中表现出较大的表达量波动。该现象提示宽开放区域可能参与了肿瘤基因调控紊乱的过程。结合DNA测序中染色体结构变异数据,研究团队还发现宽开放区域在基因组拷贝数量增加的基因片段中出现富集。与此同时基因组拷贝数目变异(CNV)还与开放区域的信号及基因表达量有较强的关联性,即CNV会协同染色体开放区域影响基因表达调控。在这项研究中,研究团队观测到了大量受到这种表达调控模式影响的基因。


 圖3、多組學數據下的肺癌分子調控網絡

多組學數據爲解析肺癌基因調控模式提供了便利。在文章最後,研究團隊通過分析整合不同組學信息之間的相關性,揭示了基因組序列變異、大片段DNA結構改變、開放染色體區域與基因表達改變之間複雜的分子調控網絡。這種調控模式不但驗證了部分先前肺癌的全基因組關聯分析研究(GWAS)的結果,包括與ROS、GSTT1基因表達調控具有相關性的一些SNP位點。研究團隊還從中發現了大量位于非編碼區域的基因組區段在調控網絡中發揮著重要功能,結合生物信息學手段預測了這些原先被認爲是“暗物質”的DNA片段對基因進行調控的模式以及相關轉錄調控因子,並通過肺癌細胞系實驗針對一部分位點的功能進行了驗證。

本研究整合多組學數據,揭示了非小細胞肺癌基因組調控網絡,並且可利用前沿的基因組學方法來鑒別不同亞型的肺癌,發現了21個與基因組開放區域及轉錄本表達調控有關的數量性狀座位(joint-QTLs),並且進一步證實了GWAS研究中所提出的與肺癌風險相關的位點參與基因組調控網絡的模式。這些位于非編碼區域的調控位點,可以作爲肺癌診斷以及藥物設計的靶標,指導肺癌的精准化治療。

原文鏈接:
https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2019/08/08/0008-5472.CAN-18-3663.full-text.pdf


 

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